自今年2月新冠疫情暴发以来，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）研究员们在主任谢晓亮院士的带领下积极投入抗疫工作，发挥在单细胞基因组测序和高精确度检测等方面的特长、用最新的技术努力寻找治疗手段、改进诊断方法，在国家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的协调下，联合多家单位为抗击新冠病毒贡献力量。历时3个月，成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体，研究成果发表于《细胞》杂志（“Cao Y et al., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”）。 其中编号为BD-368-2的抗体表现突出，在假病毒实验中的半抑制浓度（IC50）达到1.2 ng/mL (8pM)；在真病毒实验中IC50达到15 ng/mL (100pM)。在中国医学科学院医学实验动物研究所（中国医科院动研所）秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一个完成了新冠抗体的动物模型评价。

此外，本工作还发现由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同病人中高度富集，体现了一种在人群中针对新冠病毒 “反复出现的”抗体响应（recurrent antibody response）。文章发表后，取得科研界广泛认可。

为了进一步探寻了这些高活性中和抗体的分子机制，北大结构生物学团队、抗体研发团队与中国医科院动研所再度合作，于2020年9月15日在《细胞》杂志发表了新冠中和抗体机理研究最新进展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。

首先，结构生物学苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作研究了BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的相互作用机制，并成功解析了二者形成复合体的高分辨冷冻电镜结构（图一）。结果表明，由于独特的结合表位，BD-368-2与Spike受体结合区域（receptor binding domain, RBD）的结合不受其空间位置影响。无论RBD处于“上”或“下”的状态，BD-368-2均可与其发生很好的相互作用，从而彻底阻断Spike三聚体与ACE2受体的结合。

图一：BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨冷冻电镜结构。

之后，通过与中国医科院动研所秦川课题组合作，证明BD-368-2 不仅在显现轻症的hACE2转基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，还可以在表现新冠重症的成年仓鼠动物模型中显著缓解肺炎症状（图二、图三）。基于仓鼠模型，秦川课题组研究了抗体不同给药窗口、不同剂量的治疗效果，建立了给药时间、给药剂量与治疗效果的关系，为BD-368-2的临床研究打下基础。

图二：在重度感染仓鼠模型中BD-368-2在不同给药窗口（预防，治疗）有显著中和功效。

图三：在重度感染仓鼠模型中低剂量BD-368-2显示显著中和功效。

最后，谢晓亮课题组、苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作发现BD-368-2可以与VH3-53/VH3-66系列抗体同时结合RBD，并解析了多对此类抗体与RBD形成的三元复合体的晶体结构（图四）。在中国食品药品检定研究院王佑春，黄维金课题组合作研究中显示，BD-368-2与BD-629（一个VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗体）形成的抗体组合可以有效地中和自然界中已经出现的、可以逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变体。

图四：BD-368-2、BD-629与RBD形成三元复合体的高分辨晶体结构。

这些研究为进一步理解BD-368-2的活性机制、临床应用以及针对产生“突变逃逸”的新冠病毒变种的治疗奠定了重要基础。

北京大学杜硕、曹云龙、朱秦毓，中国医学科学院医学实验动物研究所于品、戚菲菲为共同第一作者。谢晓亮、苏晓东、肖俊宇、秦川为共同通讯作者。该工作受到北京市政府教委、科委和国家教育部、科技部等部门的大力支持。

主要作者介绍：

肖俊宇，结构生物学家，bat365中文官网登录入口、北大清华生命科学联合中心研究员。2002年毕业于北京大学；2008年在密歇根大学获得理学博士学位；2009年到 2011年，在加州大学圣地亚哥分校做博士后，师从Jack Dixon教授；2011 年2013年，在加州大学圣地亚哥分校作为项目科学家开展研究工作；2014年到2019年在北京大学担任助理教授；2014至今，在bat365中文官网登录入口担任研究员/独立PI；2020至今，担任北京大学长聘副教授。

苏晓东，结构生物学家，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）常务副主任，国家自然科学基金委杰出青年基金获得者。1985年毕业于北京大学物理学院；1987年起在瑞典Karolinska皇家医学院细胞与分子生物学系攻读博士学位以及美国Howard Hughes医学研究所（HHMI）加州理工学院生物学部做研究助理（博士后）；1998年至2002年在瑞典隆德（Lund）大学化学中心、分子生物物理学系先后担任助理教授、副教授。

谢晓亮，生物物理化学家，美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士。1984年本科毕业于北京大学化学系，1990年在美国加州大学圣地亚哥分校获博士学位，在芝加哥大学完成博士后研究后到美国太平洋西北实验室工作。1998年被哈佛大学聘为化学和化学生物系终身教授，2009-2018年任哈佛Mallinckrodt讲席教授。2010年起在北大任生物动态光学成像中心（北京大学生物医学前沿创新中心前身）主任，2016年起任北京未来基因诊断高精尖创新中心主任。2018年7月起任北京大学李兆基讲席教授。2019年出任北京大学理学部主任。

秦川，实验病理学家，中国医学科学院医学实验动物研究所所长，国务院特殊津贴专家。2006年获病理学与病理生理学博士学位。主要从事实验病理学研究，创建了系列神经退行性疾病模型、我国最大的人类疾病动物模型资源库、比较医学技术平台和国家传染病动物模型技术平台。并在长期从事人类疾病动物模型研制、疾病机理研究与药物开发等模型应用中，开创了医学比较医学学科。获科技奖励18项（含首届全国创新争先奖、国家科技进步二等奖），获全国三八红旗手标兵、全国优秀科技工作者等荣誉。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.035